Aujourd’hui, je vais vous parler du stimulant classique – l’amphétamine – en explorant ses mécanismes d’action, la manière dont elle impacte notre cerveau et les raisons de ses effets. Bien que je m’efforce de rendre la réponse à la question du titre aussi compréhensible que possible, compte tenu de la complexité de tous les processus impliqués, cela reste une tâche ardue.

Dans cet article, je vais essayer une nouvelle approche : chaque sous-titre fera partie de la réponse à la question du titre. Donc, si un sous-titre vous semble incompréhensible ou inapproprié, souvenez-vous du titre de cet article. Il me semble que c’est quelque chose de nouveau. Assez parlé, c’est parti !

L’amphétamine, en tant que stimulant typique, manifeste ses effets en augmentant les niveaux des neurotransmetteurs dopamine et noradrénaline dans notre cerveau.

Les neurotransmetteurs sont des biocomposés actifs avec lesquels les cellules nerveuses du cerveau « communiquent », transmettent des impulsions et maintiennent notre système nerveux dans toute sa complexité.

La dopamine et la noradrénaline appartiennent au même groupe de neurotransmetteurs – les monoamines. De plus, avec l’adrénaline, elles constituent un sous-groupe appelé catécholamines. De plus, la noradrénaline est un précurseur chimique de l’adrénaline.

Les catécholamines jouent un rôle clé dans l’attention, la motivation et la récompense, c’est pourquoi l’amphétamine peut être utilisée pour traiter des affections telles que le trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH) et la narcolepsie.

Pénètre dans les neurones

Pour agir, l’amphétamine doit d’abord pénétrer dans le neurone. Après être entrée dans la circulation sanguine via le système digestif, les muqueuses ou directement, l’amphétamine pénètre rapidement dans le cerveau, infiltrant nos neurones.

La structure de l’amphétamine est très similaire à celle des catécholamines. Par conséquent, elle se lie efficacement aux ions sodium et chlore et est facilement transportée dans les cellules nerveuses soit par diffusion simple, soit avec l’aide d’une protéine porteuse DAT (que nous examinerons plus en détail plus tard). C’est là que commence l’aspect le plus intriguant.

Les mécanismes moléculaires précis sous-jacents aux effets de l’amphétamine (ainsi que de nombreuses autres substances) ne sont pas entièrement compris, étant complexes et multiformes ; cependant, plusieurs voies clés ont été identifiées.

La principale chose à savoir est que l’amphétamine élève les niveaux de dopamine et de noradrénaline dans le cerveau, et elle le fait par plusieurs moyens simultanément.

Augmente le niveau de monoamines

L’amphétamine augmente la libération de dopamine et de noradrénaline des cellules nerveuses (neurones). Les cellules nerveuses produisent des neurotransmetteurs, mais ces substances ne deviennent actives que lorsqu’elles entrent dans l’espace entre les neurones, plus précisément, entre des processus spéciaux des neurones à travers lesquels les signaux chimico-électriques sont transmis, connus sous le nom de synapses, et l’espace entre eux est appelé la fente intersynaptique.

L’amphétamine stimule l’activité de protéines appelées transporteurs vésiculaires de monoamines (VMAT, spécifiquement VMAT2), qui sont responsables du transport de ces neurotransmetteurs vers des vésicules pour stockage dans les cellules nerveuses.

Rappelons que l’amphétamine entre dans la synapse d’un neurone car elle est chimiquement similaire aux monoamines. En atteignant l’extrémité de la synapse (terminaison présynaptique), cela prouve à nouveau avantageux pour l’amphétamine. Elle déplace d’autres monoamines associées à VMAT2, ce qui entraîne le pompage des neurotransmetteurs dans l’espace entre les synapses – ce processus est appelé rétrotransport. Cela conduit à une augmentation de la quantité de dopamine et de noradrénaline entre les synapses.

De plus, l’amphétamine est un puissant agoniste (active la fonction) du récepteur associé à l’amine trace 1 (TAAR1). Cela entraîne une augmentation de la concentration de monoamines dans la fente synaptique et contribue à augmenter la liaison aux récepteurs postsynaptiques.

L’effet cumulatif de l’amphétamine via VMAT2 et TAAR1 se traduit par une abondance de noradrénaline et de dopamine dans les synapses. Les signaux associés à ces neurotransmetteurs commencent à entrer activement dans les centres du système nerveux et produisent les effets souhaités.

De plus, l’amphétamine augmente l’activité des récepteurs alpha-2A adrénergiques dans le cerveau, responsables de la libération de noradrénaline, entraînant une augmentation de la vigilance, de l’attention et de l’énergie.

Réduit la recapture des monoamines

Mais ce n’est pas tout, parallèlement, l’amphétamine réduit la recapture de la dopamine et de la noradrénaline. La recapture est une réaction naturelle lorsque la synapse réabsorbe les neurotransmetteurs en elle-même, cessant de signaler à un autre neurone ou à une autre cellule ; cela est nécessaire pour réguler les processus qui se produisent dans le système nerveux.

Par conséquent, si la recapture des médiateurs de signalisation est réduite, ils s’accumuleront dans l’espace entre les synapses et augmenteront l’activité dans les centres de récompense et de motivation du cerveau, comme c’est le cas avec les catécholamines, conduisant à la « montée » ou à l’euphorie associée à l’amphétamine.

Pour réduire la recapture des catécholamines, l’amphétamine se lie aux transporteurs de la dopamine (transporteur actif de dopamine, DAT) et, potentiellement, de la noradrénaline, réduisant ou suspendant leur fonction.

L’amphétamine modifie la structure chimique de DAT (la phosphoryle) et ce dernier est absorbé par le neurone. Le nombre de DAT diminue, ce qui signifie que les fonctions qu’il remplit diminueront également. La dopamine sera moins transférée de la fente intersynaptique à la synapse.

L’amphétamine est connue pour être un faible inhibiteur de la recapture de la dopamine, un inhibiteur modéré de la recapture de la noradrénaline et un très faible inhibiteur de la recapture de la sérotonine. Cet aspect peut provoquer l’effet classique plus stimulant de l’amphétamine que celui euphorique.

Change l’activité des récepteurs et autre chose

Un autre mécanisme par lequel l’amphétamine impacte le cerveau est par des changements dans l’activité de certains récepteurs. L’amphétamine augmente l’activité des récepteurs dopaminergiques D1 et D2, impliqués dans les centres de récompense et de motivation du cerveau, les faisant interagir plus facilement, rapidement et efficacement avec la dopamine, contribuant à l’obtention des effets désirés.

Enfin, il est reconnu que l’amphétamine est un inhibiteur de l’enzyme liée aux mitochondries, la monoamine oxydase (MAO), responsable de la dégradation des neurotransmetteurs en excès. Avec son inhibition, l’excès de monoamines ne sera pas décomposé, et leur concentration dans la fente synaptique augmentera considérablement, entraînant une augmentation de la signalisation. Ce mécanisme est souvent sous-estimé car l’amphétamine est un faible inhibiteur de la MAO, mais il ne doit pas être négligé.

Se manifeste dans différentes parties du cerveau

Nous avons appris les mécanismes par lesquels l’amphétamine exerce ses effets, mais elle a plusieurs effets. De quoi cela dépend-il ? En bref, cela dépend de la partie du cerveau affectée par l’amphétamine.

Ainsi, une motivation accrue et l’euphorie sont causées par une augmentation des niveaux de dopamine dans la voie mésolimbique, un tractus nerveux dans le cerveau qui joue un rôle crucial dans les mécanismes de la mémoire, des émotions, de l’apprentissage et de la régulation neuroendocrinienne et est considéré comme essentiel dans la production de sentiments de plaisir.

De plus, l’activité motrice et en partie l’euphorie en tant qu’effets de l’action de l’amphétamine dépendent de l’augmentation de la concentration de dopamine et de noradrénaline dans le striatum, une structure de notre cerveau qui régule le tonus musculaire, participe aux processus d’encouragement et de renforcement, et joue également un rôle dans la formation du comportement impulsif.

Le profil complet des effets de l’amphétamine est fourni non seulement par la dopamine et la noradrénaline. Le rôle d’autres monoamines et d’autres substances actives a également été noté : sérotonine, histamine, peptides CART, opioïdes endogènes, corticostéroïdes et glutamate. Nous savons que l’amphétamine affecte également toutes ces substances et montre ses effets à travers elles, mais les mécanismes spécifiques et le tableau complet de ce qui se passe ne sont pas encore totalement compris.