Im Folgenden werde ich mich mit dem klassischen Aufputschmittel Amphetamin befassen, mit seinen Wirkungsmechanismen, mit der Wirkung auf unser Gehirn, und den Grund dafür. Dabei werde ich die im Titel gestellte Frage so verständlich wie möglich zu beantworten versuchen, was angesichts der Komplexität aller Prozesse eine gewaltige Aufgabe ist.

In diesem Artikel wird ein neuer Ansatz versucht: Jeder Untertitel soll helfen, die Frage, die in der Überschrift gestellt wird, zu beantworten. Erinnere dich also an den Titel dieses Artikels, wenn dir der Untertitel unverständlich oder unpassend erscheint. Es scheint mir etwas Neues zu sein. 

Aber genug der unnötigen Worte, fangen wir an!

Amphetamine, typische Stimulanzien, wirken, indem sie die Konzentration der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin erhöhen.

Neurotransmitter sind aktive biochemische Substanzen, die zur „Kommunikation“ zwischen den Nervenzellen des Gehirns, zur Übertragung von Impulsen und zur Aufrechterhaltung der Komplexität unseres Nervensystems dienen.

Zur gleichen Gruppe der Neurotransmitter – den Monoaminen – gehören Dopamin und Noradrenalin. Zusammen mit Adrenalin bilden sie außerdem eine Untergruppe, die als Katecholamine bezeichnet wird. Außerdem ist Noradrenalin eine chemische Vorstufe des Adrenalins.

Weil Katecholamine eine Schlüsselrolle bei Aufmerksamkeit, Motivation und Belohnung spielen, können Amphetamine zur Behandlung von Krankheiten wie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) und Narkolepsie eingesetzt werden.

Durchdringt Nervenzellen

Voraussetzung für die Wirkung von Amphetaminen ist deren Eindringen in die Nervenzelle. Amphetamin gelangt schnell ins Gehirn und infiltriert unsere Nervenzellen über den Blutkreislauf, die Schleimhäute oder direkt.

Amphetamine sind ähnlich aufgebaut wie Katecholamine. Deshalb bindet es Natrium- und Chlorionen. Der Transport in die Nervenzellen erfolgt entweder durch einfache Diffusion oder mit Hilfe des Trägerproteins DAT (auf das wir später noch eingehen werden). Hier beginnt der faszinierendste Teil.

Aufgrund ihrer Komplexität und Vielfalt sind die genauen molekularen Mechanismen, die den Wirkungen von Amphetamin (und vielen anderen Substanzen) zugrunde liegen, noch nicht vollständig erforscht. Mehrere Schlüsselwege spielen jedoch eine Rolle.

Am wichtigsten ist, dass durch Amphetamin die Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Gehirn erhöht werden, und zwar auf mehrere Arten gleichzeitig.

Steigert den Monoamin-Spiegel

Durch Amphetamin wird die Ausschüttung von Dopamin und Noradrenalin aus den Nervenzellen (Neuronen) erhöht. In den Nervenzellen werden Neurotransmitter produziert, die jedoch nur dann aktiv werden, wenn sie in den Raum zwischen den Neuronen gelangen, genauer gesagt zwischen die speziellen Vorrichtungen der Neuronen, die chemisch-elektrische Signale übertragen und Synapsen genannt werden. Man bezeichnet den Raum zwischen den Synapsen als intersynaptischen Spalt.

Die Wirkung von Amphetamin stimuliert die Aktivität von Proteinen, die als vesikuläre Monoamin-Transporter (VMATs, insbesondere VMAT2) bezeichnet werden und für den Transport dieser Neurotransmitter zu den Vesikeln verantwortlich sind, in denen sie in den Nervenzellen gespeichert werden.

Erinnern wir uns, dass das Amphetamin aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit mit den Monoaminen in die Synapse eines Neurons eindringt. Für das Amphetamin ist es von Vorteil, wenn es die Spitze der Synapse (präsynaptisches Terminal) erreicht. Es verdrängt andere Monoamine, die mit VMAT2 in Verbindung stehen, was dazu führt, dass Neurotransmitter in den Raum zwischen den Synapsen gepumpt werden – dieser Prozess wird als Retrotransport bezeichnet. Dadurch wird die Menge an Dopamin und Noradrenalin zwischen den Synapsen erhöht.

Außerdem ist Amphetamin ein starker Agonist (aktiviert die Funktion) des Trace-Amin-assoziierten Rezeptors 1 (TAAR1). Dies lässt die Monoamin-Konzentration im synaptischen Spalt ansteigen und verstärkt die Bindung an den postsynaptischen Rezeptor.

Durch die kumulative Wirkung von Amphetamin über VMAT2 und TAAR1 werden Noradrenalin und Dopamin in den Synapsen akkumuliert. Die Signale, die mit diesen Neurotransmittern in Verbindung gebracht werden, beginnen aktiv in die Zentren des Nervensystems einzudringen und die gewünschten Effekte zu erzeugen.

Zusätzlich erhöht Amphetamin die Aktivität der Alpha-2A-adrenergen Rezeptoren im Gehirn, die für die Freisetzung von Noradrenalin verantwortlich sind. Dies führt zu erhöhter Wachsamkeit, Aufmerksamkeit und Energie.

Verringert die Wiederaufnahme von Monoaminen

Doch damit nicht genug: Amphetamine vermindern gleichzeitig die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin. Die Wiederaufnahme ist eine natürliche Reaktion, bei der Neurotransmitter von einer Synapse wieder aufgenommen werden und ihre Signalwirkung auf eine andere Nervenzelle oder Zelle beenden. Zur Regulierung der im Nervensystem ablaufenden Prozesse ist dies notwendig.

Wird die Wiederaufnahme von Signalüberträgern vermindert, reichern sie sich im Spalt zwischen den Synapsen an und erhöhen die Aktivität in den Belohnungs- und Motivationszentren des Gehirns, wie dies bei den Katecholaminen der Fall ist, die den mit Amphetaminen verbundenen „Kick“ oder die Euphorie auslösen.

Amphetamin bindet an Dopamintransporter (Dopamin-aktivierter Transporter, DAT) und möglicherweise auch an Noradrenalin und reduziert oder unterbricht so die Wiederaufnahme von Katecholaminen.

Amphetamin verändert die chemische Struktur des DAT (Phosphorylierung), der in die Nervenzelle aufgenommen wird. Die Anzahl der DATs nimmt ab, was bedeutet, dass auch ihre Funktion abnimmt. Der Transport von Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die Synapse ist geringer.

Amphetamin ist bekannt als schwacher Inhibitor der Wiederaufnahme von Dopamin, als moderater Inhibitor der Wiederaufnahme von Noradrenalin und als sehr schwacher Inhibitor der Wiederaufnahme von Serotonin. Dieser Aspekt kann dazu führen, dass Amphetamin eher klassisch stimulierend als euphorisierend wirkt.

Verändert die Rezeptoraktivität und anderes

Die Wirkung von Amphetamin auf das Gehirn wird auch durch die Veränderung der Aktivität bestimmter Rezeptoren beeinflusst. Amphetamin steigert die Aktivität der Dopaminrezeptoren D1 und D2, die an den Belohnungs- und Motivationszentren des Gehirns beteiligt sind, und ermöglicht ihnen so, leichter, schneller und effizienter mit Dopamin zu interagieren und dazu beizutragen, die gewünschten Wirkungen zu erzielen.

Amphetamin hemmt das mitochondriale Enzym Monoaminoxidase (MAO), das für den Abbau überschüssiger Neurotransmitter verantwortlich ist. Durch diese Hemmung wird der Abbau überschüssiger Monoamine verhindert, was zu einem deutlichen Anstieg der Monoaminkonzentration im synaptischen Spalt und damit zu einer Verstärkung der Signalübertragung führt. Da Amphetamin ein schwacher MAO-Hemmer ist, wird die Bedeutung dieses Prozesses oft unterschätzt.

Tritt in verschiedenen Teilen des Gehirns auf

Obwohl wir die Mechanismen untersucht haben, durch die Amphetamine ihre Wirkung entfalten, hat es mehrere Effekte. Wovon hängt es ab? Kurzum: Es ist davon abhängig, welcher Teil des Gehirns von der Wirkung des Amphetamins betroffen ist.

So werden zum Beispiel gesteigerter Antrieb und Euphorie durch eine Erhöhung des Dopaminspiegels im mesolimbischen Pfad hervorgerufen. Dies ist ein Nervenstrang im Gehirn, der eine wichtige Rolle bei Gedächtnis-, Gefühls-, Lern- und neuroendokrinen Regulationsmechanismen spielt und als entscheidend für die Erzeugung von Glücksgefühlen gilt.

Auch die euphorisierende Wirkung des Amphetamins ist auf erhöhte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Striatum zurückzuführen, einer Hirnstruktur, die den Muskeltonus steuert, an Aufmunterungs- und Verstärkungsprozessen beteiligt ist und auch bei der Entstehung impulsiven Verhaltens mitwirkt.

Nicht nur Dopamin und Noradrenalin bestimmen das vollständige Wirkungsprofil von Amphetamin. Weitere Monoamine und andere Wirkstoffe wurden ebenfalls identifiziert: Serotonin, Histamin, CART-Peptide, endogene Opioide, Kortikosteroide und Glutamat. Bekannt ist, dass Amphetamin auch auf all diese Substanzen einwirkt und über sie seine Wirkung entfaltet, aber die genauen Mechanismen und das Gesamtbild der Vorgänge sind noch nicht vollständig verstanden.